Müziğe olan yeteneğinin genç yaşta farkına varan sanatçı, İstanbul Belediyesi Konservatuvarı'nda öğrenim gördüğü sırada, Şerif İçli'den Harbiye'de bestekârın İstanbul Radyosu'nun karşısındaki evinde ders almaya başladı. Bu süreçte İstanbul Radyosu'nda bazı emisyonlara katılan sanatçı, Ankara Radyosu'nda stajyer sanatçı mülakatının yapılacağını öğrenince, ağabeyinin ve ablasının Ankara'da yaşadığı bu dönemde sınava girdi ve başarılı oldu. 1953 yılından itibaren Ankara Radyosu'nda çalışmalarına başlayan, düzenlediği Anadolu konser turnesinin ardından 1968 yılında çıkardığı Bebek - Arkadaşımın Aşkısın, Yunus - Karamehmet plaklarıyla geniş dinleyici kitlesi elde eden sanatçı, davet edildiği ülkelerde de ismini duyurmuştur.
1998 yılında Kültür Bakanlığı'nca verilen Devlet Sanatçısı unvanını almıştır.
Sanatçının hususiyetini, özellikle sesinin gürlüğü, genişliği ve sanatçının repertuvar tercihleri karakterize etmektedir. Sanatçı, sesinin genişliği sayesinde, Münir Nurettin Selçuk'un Endülüs'te Raks eseri örneğinde olduğu gibi, zorlu ve çıkışlı eserleri oldukça yetkin bir biçimde seslendirmiştir. Popüler eserleri sıklıkla seslendirmekle birlikte, sanatçının klasik eserlere özel bir önem atfettiği, özellikle Neoklasik dönem eserlerini oldukça doyurucu bir şekilde icra ettiği kaydedilmelidir. Sanatçının Türk Sanat Müziği'nin 12 Pırlantası albümü, Kudsi Erguner yönetiminde hazırlanan ve Paris'te yayınlanan Şarkı albümü ve Osman Nihat Akın'ın En Seçme Eserleri albümü, seçkin saz sanatçılarıyla hazırlanması, geleneksel icrayı ve sanatçının musıki zevkini yansıtması itibarıyla diğer çalışmalarından ayrılmalıdır. TRT arşiv programlarında sanatçının başkaca geleneksel icraları da düzenli olarak yayınlanmaktadır. 21 Ekim 2016'da Cemal Reşit Rey Konser Salonu'nda, 25 yıl aradan sonra konser verdi.
Nesrin Sipahi, tek filmi "Kalbimdeki Serseri"de Tamer Yiğit ile baş rolde oynamıştır.