2001'de tekrar görevi devraldı ve kurduğu ikinci Berlusconi hükûmeti, İtalyan cumhuriyeti tarihindeki en uzun süreli hükûmet oldu.20 Nisan 2005'te, yerel seçimlerdeki başarısızlıklar ve kabine içi anlaşmazlıklar nedeniyle görevden çekileceğini açıklamış, ancak 23 Nisan'da tekrar başbakanlığa geçti.
Mayıs 2006'da rakibi Romano Prodi'ye seçimlerde çok az oy farkıyla kaybederek başbakanlığı sona erdi.
Kendisi ayrıca bir İtalyan medya imparatorluğunun kurucusu ve sahibi.