Perry geçen yıl Los Angeles'taki evinde jakuzide öldüğünde 54 yaşındaydı. Ölüm nedeni daha sonra ketaminin akut etkileri olarak belirlenirken, boğulma ve koroner arter hastalığı da ölümünden sorumlu bulunan faktörler arasında yer aldı.
Matthew Perry, ölümünden bir yıl önce piyasaya çıkan hayatını anlattığı kitapta Friends dizisiyle şöhret kazandıktan sonra uyuşturucu bağımlısı olduğunu, çok uzun yıllar boyunca da bu bağımlılıktan kurtulamadığını yazmıştı.